MONFORTE DE LEMOS - RIBEIRA SACRA

¿Qué son las mutaciones?

En los últimos años algunos términos propios de la biología molecular y la genética han traspasado los límites de la jerga científica y no solo han ocupado espacios en diarios y revistas sino que también irrumpen desde dibujos animados y películas de ciencia ficción. Esto ha ocurrido quizás con mayor frecuencia desde la publicación de la secuencia del genoma humano en el año 2001, pero en realidad los “mutantes” nos invaden desde mucho antes. Habitualmente las palabras trascienden su propio significado a partir de su uso cotidiano, esto las hace mucho más familiares pero puede que resulte muchas veces en una desconexión con su contenido original. Probablemente esto haya ocurrido con el término mutación y sin duda cuando la horda de mutantes invada la ciudad la mayoría no sabrá exactamente en que consiste una mutación. Por eso en este artículo nos proponemos tratar de entender qué son las mutaciones.

Flujo de la información. Para comenzar, es interesante recordar algunos conceptos básicos. La información genética está contenida, por regla general, en el Acido DesoxiriboNucleico (ADN) y es almacenada en el núcleo de las células. La forma física que adopta esta información es la de una cadena de bases nucleotídicas (Adenina, Citocina, Guanidina y Timidina) que se suceden en una secuencia determinada para cada gen. Esta información es transcripta a una molécula de Acido RiboNucleico (ARN) y luego traducida a una cadena de aminoácidos (proteína) utilizando para ello un código que asigna a cada grupo de 3 bases consecutivas (codón) un aminoácido.



Mutaciones. Tratemos ahora de entender que es lo que ocurre con las mutaciones. Como sabemos, la información genética debe duplicarse antes de cada división celular, para esto se realiza una copia de cada molécula de ADN, de manera que cada una de las células “hijas” tenga una copia de la información de la célula que le dio origen. Pero nada es perfecto. Si bien las enzimas responsables de copiar el ADN tienen un mecanismo que les permite corroborar que la copia sea fiel, con cierta frecuencia ocurren errores, “las mutaciones”, y la secuencia sintetizada no corresponde exactamente a la original.

Las mutaciones pueden ser básicamente de 3 tipos:


sustituciones: en este caso una base es reemplazada por otra y la secuencia que resulta de la duplicación del ADN difiere en una base, por ejemplo, la secuencia ATG CAT TCA es copiada como ATG CAT CCA .
deleciones: aquí lo que ocurre es que una base es omitida de la secuencia, en este caso ATG CAT CCA podría ser copiada como ATG CAT _CA
inserciones: las inserciones resultan del agregado de una base extra, entonces ATG CAT CCA podría ser copiada como ATG CAT CCCA
El código genético. Para comprender cuales pueden ser las consecuencias de la aparición de mutaciones en el ADN es necesario que veamos con algún detalle el código genético. Como vimos antes, a cada codón presente en el ARN le es asignado un aminoácido en la cadena de proteína naciente. Como puede verse en la figura, existen 64 codones posibles (resultado de combinar las 4 bases, A, C, G y U agrupadas de a 3) y sólo se observan 20 aminoácidos en las proteínas. Lo que ocurre es que existe más de un codón que codifica para un aminoácido, si nos fijamos en la primer fila de la figura que sigue vamos a ver, por ejemplo, que los codones UUU y UUC codifican para fenilalanina (phe). También podemos ver que hay codones que no codifican para ningún aminoácido y hacen las veces de una señal de detención, UAA por ejemplo.





Efecto de las mutaciones. Habiendo comprendido como la información genética es descifrada podemos ahora ver cuales pueden ser los efectos de las mutaciones.

Tomemos como base la siguiente secuencia de nucleótidos y su correspondiente secuencia de aminoácidos:

Molécula de ADN: ATG CAT TCA CAT TCA TAC AAA ACT ATG

Proteína sintetizada: Met His Ser His Ser Tir Lys Thr Met

Si ocurre una mutación y la T es cambiada por una C (una sustitución) entonces:

Molécula de ADN: ATG CAT CCA CAT TCA TAC AAA ACT

Proteína sintetizada: Met His Pro His Ser Tir Lys Thr

En este caso una serina (Ser) es cambiada por una prolina (Pro).

También puede ocurrir que la sustitución ocurra en la tercera base de un codón y entonces la mutación podría ser silenciosa, por ejemplo podemos ver en la figura que los codones CCC, CCG, CCU y CCA codifican todos para prolina, así que un cambio en la A del codón CCA no introduciría un cambio en la secuencia de aminoácidos.

Ahora bien, una sustitución puede generar una señal de detención, por ejemplo cambiar el codón TAC (que codifica para una tirosina) en TAA, haría que la proteína terminaría en ese punto y se generara una proteína trunca.

Molécula de ADN: ATG CAT TCA CAT TCA TAA AAA ACT

Proteína sintetizada: Met His Ser His Ser fin

Si lo que ocurre es una deleción o una inserción, el cambio puede llegar a ser mucho más drástico. Dado que la maquinaria de síntesis proteica lee los nucleótidos de 3 en 3, la falta o el agregado de una base resultará en un cambio de todo el mensaje posterior, por un mecanismo que se denomina un cambio en el marco de lectura.

Veamos que pasaría con la secuencia que analizamos antes, si en la secuencia de ADN: ATG CAT TCA CAT TCA ATT AAA ACT la T es omitida, resultaría la secuencia: ATG CAT _CA CAT TCA ATT AAA ACT, que agrupada de a codones resulta en:

Molécula de ADN: ATG CAT CAC ATT CAA TTA AAA CT

Proteína sintetizada: Met His His Ile Gln Leu Lys

Esta secuencia de aminoácidos difiere completamente de la original y el cambio se origina simplemente omitiendo una base de la secuencia de ADN. Un fenómeno similar ocurre con una inserción.

Consecuencias de las mutaciones. Como ocurre en muchas áreas, los cambios pueden tener consecuencias beneficiosas o perjudiciales. En algunos casos la simple mutación de un nucleótido por otro puede resultar en la aparición de una enfermedad. Algunos ejemplos de esto son la anemia falciforme, la fibrosis quística, la fenilcetonuria y la enfermedad de Tay-Sachs. Sin embargo, las mutaciones son también de alguna manera responsables de la aparición de nuevas actividades biológicas y, junto con la selección natural, de la aparición de nuevas formas de vida. No debe perderse de vista, sin embargo, que la aparición de especies nuevas no es producto de la presencia de mutaciones aisladas sino de la conjunción de la aparición de mutaciones y mecanismos de selección cuya explicación exceden los objetivos de este artículo.

Mutaciones cromosómicas o estructurales

Las mutaciones cromosómicas son modificaciones en el número total de cromosomas, la duplicación o deleción de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenación del material genético dentro o entre cromosomas. Pueden ser vistas al microscopio, sometiendo a los cromosomas a la “técnica de bandas”. De esta manera se podrá confeccionar el cariotipo.

* Las alteraciones de la dotación diploide de cromosomas se denominan aberraciones cromosómicas o mutaciones cromosómicas.
* Hay 3 tipos de mutaciones cromosómicas:

1. Reordenamientos cromosómicos: implican cambios en la estructura de los cromosomas (duplicación, deleción, inversión y translocación).
2. Aneuploidías:supone un aumento o disminución en el número de cromosomas.
3. Poliploidia: presencia de conjuntos adicionales de cromosomas.

* La aneuploidia: da lugar a monosomías, trisomías, tetrasomías, etc.
* La poliploidia: dotaciones de cromosomas pueden tener orígenes idénticos o distintos, dando lugar a autopoliploides y alopoloploides, respectivamente.
* Las deleciones y duplicaciones pueden modificar grandes segmentos del cromosoma.
* Las inversiones y translocaciones dan lugar a una pequeña o ninguna pérdida de información genética.
* Los lugares frágiles son constricciones o brechas que aparecen en regiones particulares de los cromosomas con una predisposición a romperse en determinadas condiciones.
* El estudio de las series normales y anormales de cromosomas se conoce como citogenética.


Variación en el número de cromosomas

En las células somáticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cromosomas X menos uno, la ganancia o perdida de un cromosoma sexual en genoma diploide altera el fenotipo normal , dando lugar a los síndromes de Klinefelter o de Turner, respectivamente. Tal variación cromosómica se origina como un error aleatorio durante la producción de gametos. La no disyunción es el fallo de los cromosomas o de las cromatidas en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la meiosis. Cuando esto ocurre se desbarata la distribución normal de los cromosomas en los gametos. El cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos miembros o con ninguno. La fecundación de estos con un gameto haploide normal da lugar a zigotos con tres miembros (trisomía) o con solo uno (monosomía) de este cromosoma. La no disyunción da lugar a una serie de situaciones aneuploides autosómicas en la especie humana y en otros organismos.

Síndrome de Klinefelter

El síndrome de Klinefelter se considera la anomalía gonosómica más común en los humanos. Los afectados presentan un cromosoma “X” supernumerario lo que conduce a fallo testicular primario con infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en recién nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos 47, XXY se abortan de manera espontánea

Síndrome de Turner

El síndrome de Turner o Monosomía X es una enfermedad genética caracterizada por presencia de un solo cromosoma X. Fenotípicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). A las mujeres con síndrome de Turner les falta parte o todo un cromosoma X. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.

Aneuploidía

La aneuploidía es la alteración en la cantidad de uno de los tipos de cromosomas homólogos.

Monosomía

La pérdida de un cromosoma da lugar a un complemento 2n -1 y se llama monosomía. La incapacidad para sobrevivir de los individuos monosómicos en muchas especies animales es desconcertante, ya que al menos hay una copia de cada gen en el homólogo restante. Una explicación posible se refiere al desenmascaramiento de letales recesivos que son tolerados en los heterocigotos que llevan los correspondientes alelos silvestres. Si un organismo heterocigoto para un solo gen letal recesivo pierde el cromosoma homólogo que lleva el alelo normal, el cromosoma desapareado dará lugar a la muerte del organismo. Otra explicación posible es que la información genética en el desarrollo temprano está regulada cuidadosamente, de tal manera que se requiere un delicado equilibrio de los productos génicos para asegurar un desarrollo normal Ejemplo: maíz, tabaco, hierba del asno y entre otras plantas. Tales plantas monosómicas son casi siempre menos viables que las diploides de donde provienen.

Monosomía parcial en la especie humana

En la especie humana no se han documentado monosomías autosómicas más allá del nacimiento. Los individuos con tales dotaciones cromosómicas, que no sobreviven al desarrollo embrionario y fetal. Sin embrago, hay casos de supervivientes con [[monosomías]] parciales, en donde se pierde solo parte de un cromosoma(deleciones segmentales). Jerome LeJeune en 1963, describió los síntomas clínicos del síndrome del Cri-du-Chat. Este síndrome está asociado con la perdida de una pequeña parte del brazo corto del cromosoma 5.

Trisomía ( 2n + 1)

La trisomia implica la adición de un cromosoma a un genoma diploide. Los efectos de las trisomías van en para lelo a los de las monosomías. La adición de un cromosoma extra da lugar a individuos algo más viables que en el caso de la pérdida de un cromosoma. La variación de los cromosomas sexuales del tipo trisomia tiene un efecto menos grave en el fenotipo que las variaciones autosómicas. En la especie humana, la adición de u cromosoma extra X o Y a una mujer o un varón da lugar a individuos viables que presentan diversos síndromes. La adición de un autosoma grande a la dotación diploide tiene graves efectos y normalmente es letal durante su desarrollo. Tanto en vegetales como en animales, las trisomías se pueden detectar mediante observación citológica de la división meiótica. Ya que hay tres copias de una de los cromosomas, las configuraciones de apareamiento son normalmente irregulares. En una región dada a lo largo del cromosoma sólo dos de los tres homólogos pueden establecer sinapsis, aunque regiones diferentes del trío pueden estar apareadas. Cuando están en sinapsis tres copias de un cromosoma, la configuración se denomina trivalente. En algunos casos, en lugar de un trivalente se pude encontrar un bivalente y un univalente (un cromosoma no emparejado) en la primera división meiótica. Así, la meiosis produce gametos con una composición cromosómica de (n + 1), que pude perpetuar la situación trisómica.

Sindrome de Down

La única trisomía autosómica de la especie humana de la que sobrevive un número significativo de individuos más allá del año después del nacimiento fue descubierta por Langdon Down en 1866. El síndrome es consecuencia de la trisomía del cromosoma 21, un cromosoma del grupo G1, y se llama síndrome de Down, o simplemente trisomía del 21. Los enfermos con síndrome de Down presentan estatura baja, cabeza redondeada, frente alta y aplanada, y lengua y labios secos y fisurados. Presentan epicanto, pliegue de piel en la esquina interna de los ojos. Las palmas de las manos muestran un único pliegue transversal, y las plantas de los pies presentan un pliegue desde el talón hasta el primer espacio interdigital (entre los dos primeros dedos). En muchos casos padecen cardiopatías congénitas y tienden a desarrollar leucemia. El cociente de inteligencia (CI) varía desde 20 hasta 60 (una inteligencia media alcanza el valor 100), pero con procedimientos educativos específicos y precoces, algunos enfermos consiguen valores más altos. La incidencia global del síndrome de Down se aproxima a uno de cada 700 nacimientos, pero el riesgo varía con la edad de la madre. La incidencia en madres de 25 años es de 1 por 2000 nacidos vivos, mientras que en madres de 35 años es de 1 por cada 200 nacimientos y de 1 por cada 40 en las mujeres mayores de 40 años. Para detectar la anormalidad cromosómica durante el periodo prenatal se pueden emplear la amniocentesis y la biopsia de vellosidades coriónicas. Algunas alteraciones sanguíneas maternas pueden sugerir la gestación de un hijo con síndrome de Down: niveles bajos de alfa-fetoproteína y niveles anormales de estriol no conjugado y [[gonadotrofina coriónica humana]. La anomalía cromosómica causante de la mayoría de los casos de síndrome de Down es la trisomía del 21, presencia de tres copias de este cromosoma. Por tanto, los pacientes presentan 47 cromosomas en vez de 46 (cifra normal del genoma humano) en todas sus células. Esta anomalía es consecuencia de la fertilización de un óvulo patológico de 24 cromosomas por un espermatozoide normal de 23 cromosomas, aunque también a veces la anomalía es generada por el espermatozoide. En una célula germinal, la pareja de cromosomas 21 se mantiene unida y pasa a uno sólo de los dos óvulos o espermatozoides derivados de ella. En un tipo más raro de síndrome de Down, producido por translocación, parte del material genético de uno de los cromosomas 21 se queda adherido al otro de los cromosomas 21. Algunos enfermos presentan alteraciones cromosómicas sólo en algunas células de su organismo, no en todas; en este caso se dice que presentan un mosaicismo.

Sindrome de Patau

Klaus Patau y sus colaboradores (1960) observaron un niño con graves malformaciones del desarrollo y un cariotipo de 47 cromosomas. El cromosoma extra tenía un tamaño medio, uno de los acrocéntricos del grupo D, que ahora se denomina cromosoma 13. La trisomía del 13, que se denomina síndrome de Patau (47, +13). Los niños se cree que son sordos, tienen una característica fisura labio-palatina y polidactilia. Las autopsias han revelado malformaciones congénitas en muchos sistemas orgánicos, indicativas del desarrollo anormal que se produce a las cinco o seis semanas de gestación. El promedio de supervivencia de estos niños es de unos tres meses. La edad promedio de los padres de niños afectados es mayor que la de los padres de los niños normales, pero no es tan alta como la edad promedio materna en los casos del síndrome de Down. Este caso sólo ocurre en 1 de cada 19.000 nacimientos.

Síndrome de Edwards

John H. Edwards y sus compañeros (1960) publicaron el caso de un niño trisómico para un cromosoma del grupo E, que ahora se sabe es el cromosoma 18. Esta aberración de la trisomía del 18 (47, +18) también se denomina síndrome de Edwards. El fenotipo de estos niños, ilustra que la presencia de un autosoma extra produce malformaciones congénitas y una menor esperanza de vida. Estos niños son más pequeños de lo normal. Sus cráneos están alargados según el eje antero-posterior y sus orejas son deformes y situadas más bajo de lo normal. El cuello ancho, dislocación congénita de la cadera y mentón deprimido. El promedio de supervivencia es menos de cuatro meses. La muerte se produce normalmente por neumonía o fallo cardíaco. La edad media materna es alta, los bebés con el síndrome de Edwards son preponderantemente mujeres.

Viabilidad de las aneuploidías en la especie humana

La viabilidad reducida de los individuos detectados con monosomías y trisomías, sugieren que pondrían aparecer muchas otras aneuploidías, pero los fetos afectados no llegan a término. Los gametos que carecen de un cromosoma son tan anormales funcionalmente que nunca participan en la fecundación o que los embriones monosómicos mueren tan tempranamente que su recuperación es muy poco frecuente. Ciertos estudios, revelaban algunos datos estadísticos notables. En la especie humana se estimó que el 15 y el 20 por ciento de todas las concepciones terminan con abortos demuestran alguna forma de anomalía cromosómica. Un 6 por ciento de todos los embarazos se inician con un número anormal de cromosomas. Muchos de estos terminan antes del nacimiento. Se estima ahora que entre el 10 y el 30 por ciento de todos los óvulos fecundados tiene algún error en el número de cromosomas. El mayor porcentaje de anomalías cromosómicas son aneuploidías. Una aneuploidías con una de las incidencias más altas entre abortos es la situación 45, x, que da lugar a niñas con el síndrome de Turner si el feto sobrevive a término. Entre el 70 y el 80 por ciento de los abortos y de los nacidos vivos con el síndrome de Turner 45, x llevan el cromosoma X materno. El error meiótico que da lugar a este síndrome se produce en la espermatogénesis. Estas observaciones apoyan la hipótesis de que el desarrollo embrionario normal requiere un dotación exacta de cromosomas, que mantienen un delicado equilibrio de la expresión de la información genética. La mortalidad prenatal de la mayoría de las aneuploidías es una barrera contra la introducción en las poblaciones humanas de una serie de anomalías genéticas basadas en los cromosomas.

Euploidía

La euploidía es la alteración en el número normal de cromosomas de un organismo.

Diploidía

La diploidía es la presencia de dos juegos de cromosomas homólogos en una célula adulta.

Poliploidia

La poliploidía describe los son casos en donde se encuentran múltiplos de más de dos notaciones haploides de cromosomas. La denominación de los poliploides se basa en el número de dotaciones que se encuentran: un triploide tienen 3n cromosomas; un tetraploide 4n; un pentaploide 5n ya sí sucesivamente. Afirmaciones generales sobre la poliploidía: Situación es relativamente rara en muchas especies animales, pero está bien documentada en lagartijas, anfibios y peces. Es mucho más común en vegetales. Números impares de dotaciones cromosómicas no se mantienen normalmente de manera segura de generación en generación ya que un organismo poliploide con un número impar de homólogos no produce normalmente en especies que dependan exclusivamente de la reproducción sexual para su propagación. La poliploidía se puede originar de dos modos:

1. La adición de una o mas dotaciones extras de cromosomas, idénticas a la dotación haploide normal de la misma especie, da lugar a autopoliploidía;
2. Como consecuencia de cruces interespecíficos puede darse la combinación de dotaciones cromosomas de especies diferentes, dando lugar a la alopoliploidía.

La distinción entre auto- y alopoliploidía se basa en el origen genético de las dotaciones cromosómicas extra. En la poliploidía, utilizaremos ciertos símbolos para clarificar el origen de las dotaciones cromosómicas adicionales. A = a1 + a2 + a3 + a4 +… an Si A representa la dotación haploide de cromosomas de cualquier organismo, entonces en donde a1, a2, etc., representan cromosomas y en donde n es el número haploide. Un organismo diploide normal quedaría representado simplemente por AA.

Autopoliploidía

En la autopoliploidía, cada dotación adicional de cromosomas idéntica a la de la especie paterna. Los triploides se representan como AAA, los tetraploides como AAAA y así sucesivamente. Los autotriploides aparecen de varias maneras. U n fallo en la segregación de todos los cromosomas en las divisiones meióticas puede dar lugar a un gameto diploide. Si tal gameto sobrevive y es fecundado por un gameto haploide, se produce un zigoto con tres dotaciones de cromosomas, u ocasionalmente, dos espermatozoides pueden fecundar a un óvulo resultando u n zigoto triploide. Los organismos diploides producen gametos con n cromosomas, mientras que los tetraploides producen gametos 2n. Debido a que tienen un número par de cromosomas, teóricamente es mas probable encontrar en la naturaleza autotetraploides (4n) que autotriploides. Los tetraploides tienen mayor probabilidad de producir gametos equilibrados cuando se producen sexualmente. En general, los autotetraploides son más grandes que sus parientes diploides. Tal incremento parece que se debe a un aumento en el tamaño celular, más que a un aumento del número de células.